Understanding individual response to a drug-what determines its efficacy and tolerability-is the major bottleneck in current drug development and clinical trials. Intracellular response and metabolism, for example through cytochrome P-450 enzymes, may either enhance or decrease the effect of different drugs, dependent on the genetic variant. Microarrays offer the potential to screen the genetic composition of the individual patient. However, experiments are "noisy" and must be accompanied by solid and robust data analysis. Furthermore, recent research aims at the combination of high-throughput data with methods of mathematical modeling, enabling problem-oriented assistance in the drug discovery process. This article will discuss state-of-the-art DNA array technology platforms and the basic elements of data analysis and bioinformatics research in drug discovery. Enhancing single-gene analysis, we will present a new method for interpreting gene expression changes in the context of entire pathways. Furthermore, we will introduce the concept of systems biology as a new paradigm for drug development and highlight our recent research-the development of a modeling and simulation platform for biomedical applications. We discuss the potentials of systems biology for modeling the drug response of the individual patient.
La comprensión de la respuesta individual a un fármaco -que determina su eficacia y tolerabilidad en el organismo- es el principal cuello de botella en el desarrollo actual de fármacos y ensayos clínicos. La respuesta intracelular y el metabolismo, donde participan por ejemplo las enzimas del citocromo P-450, puede aumentar o disminuir el efecto de diferentes fármacos, dependiendo de la variante genética. La tecnología de microarrays ofrece el potencial para mapear la composición genética del paciente individual. Sin embargo, como los experimentos no son tan precisos deben acompañarse de un análisis sólido y consistente de los datos. Además, la investigación reciente apunta a la combinación de datos con metodología proveniente de modelos matemáticos que permiten una asistencia orientada a problemas en el proceso de descubrimiento de fármacos. Este artículo revisará el estado actual del conocimiento acerca de las plataformas de tecnología de arrays de ADN y los elementos básicos del análisis de los datos y la investigación bioinformática en el descubrimiento de fármacos. Para incrementar el análisis de un gen único, se presentará un nuevo método para la interpretación de los cambios en la expresión de los genes teniendo en cuenta todas las vías involucradas. Además se introducirá el concepto de biología de sistemas, como un nuevo paradigma para el desarrollo de fármacos, y se destacará nuestra reciente investigación acerca del desarrollo de un modelo y una plataforma de simulación para aplicaciones biomédicas. Finalmente se discutirán las potencialidades de la biología de sistemas para los modelos de respuesta a fármacos en el paciente individual.
La compréhension de la réponse individuelle au médicament, ce qui détermine son efficacité et sa tolérance chez le patient, est le principal goulet d'étranglement des essais cliniques et du développement des médicaments actuels. Le métabolisme et la réponse intracellulaires, par exemple à travers les enzymes du cytochrome P-450, peut soit augmenter soit diminuer l'effet des différents médicaments, selon la génétique. Des microéchantillons (microarrays) permettent de déterminer la configuration génétique de chaque patient. Ces techniques sont toutefois imprécises, justifiant une méthodologie précise et exigeante lors de l'analyse. De plus, la recherche récente permet un débit élevé de données avec des méthodes de modélisation mathématique permettant de résoudre les problèmes ayant trait aux moyens de découverte des médicaments. Cet article concerne les techniques de pointe des plates-formes de technologie de microéchantillons d'ADN ainsi que les bases de l'analyse de données et de la recherche bio-informatique pour la découverte des médicaments. Nous présenterons une nouvelle méthode consistant à décrire les modifications de l'expression génétique au niveau de toute une cascade de réponses biologiques. Nous introduirons le concept de biologie des systèmes comme un nouveau paradigme pour le développement des médicaments et nous mettrons l'accent sur notre recherche récente, le développement d'une plate-forme de simulation et de modélisation pour les applications biomédicales. Nous discuterons du potentiel de la biologie des systèmes pour la modélisation de la réponse de chaque patient au médicament.